O câncer de pâncreas é uma neoplasia maligna. Assim, se apresenta como uma doença agressiva em alguns tipos. A letalidade do adenocarcinoma ductal de pâncreas, o mais comum dos tipos de câncer de pâncreas, permanece alta. No Brasil, segundo o INCa – Instituto Nacional do Câncer, a neoplasia de pâncreas é responsável por 2% das neoplasias malignas, e com 4% de todas as mortes por câncer.
A incidência entre homens é maior que em mulheres, sendo a maioria dos diagnósticos feita em um momento da doença irressecável. Não é incomum no momento da detecção o câncer de pâncreas com metástase no fígado. Um outro ponto importante o é a apresentação da doença no paciente no momento em que é detectada. Para selecionar os pacientes que serão submetidos ao procedimento de cirurgia radical, há vários fatores. A taxa de ressecabilidade em pacientes nos Estados Unidos e Europa chega à no máximo 20% dos pacientes.
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No Brasil o diagnóstico é mais tardio, e o índice de ressecabilidade, ou seja, pacientes elegíveis para tratamento cirúrgico radical é em torno de 10 a 20% dos pacientes no momento do diagnóstico. Em cerca de dois terços dos casos a neoplasia maligna acomete a cabeça pancreática e em um terço, o corpo e a cauda do pâncreas. O câncer de pâncreas é detectado em pacientes com idade acima 50 anos e com pico aos 70 anos. Sempre uma segunda opinião médica em oncologia pode ser necessária para elucidar dúvidas e procurar novos rumos no tratamento do câncer de pâncreas.
O que Causa o Câncer de Pâncreas.
O que causa o câncer de pâncreas são vários fatores, entre eles o tabagismo e as diversas formas de fumar. Da mesma forma podem ser levados em conta a pancreatite crônica, uso excessivo de álcool. Pessoas colecistectomizadas, que retiraram a vesícula biliar, tem também risco maior, assim como os portadores de úlceras pépticas e esofágicas. Ainda sobre o tabagismo, a doença afeta três vezes mais os fumantes que os não fumantes, bem como pessoas que fazem uso em excesso de carnes e alimentos gordurosos.
A exposição a produtos químicos e derivados de petróleo também tem relação com a doença. Estudos recentes demonstram, um risco maior em cirróticos, portadores de obesidade, níveis altos de colesterol e uma predominância da doença em pacientes dos tipos sangüíneos A, B ou AB. O histórico familiar é um risco que deve ser levado em conta, pois há a uma chance maior do que a população geral de desenvolver câncer de pâncreas.
Em torno de 5 a 10 % dos pacientes com câncer de pâncreas tem histórico familiar da doença. Há então uma alteração genética ligada a doença, mutações no reparo do DNA dos genes BRCA2 (PALB2). Recentemente houveram avanços importantes no entendimento da biologia molecular do câncer pancreático assim como diagnóstico, estadiamento e tratamento dos pacientes com a doença ainda precoce,estágio inicial. Porém houveram mínimos progressos em relação à prevenção, diagnóstico da doença precoce e tratamento nos pacientes com doença avançada.
Biologia Molecular do Câncer de Pâncreas
A biologia molecular do câncer de pâncreas é importantíssima na busca da detecção precoce da doença e também no tratamento a ser planejado para o paciente. Muitos estudos demonstram que o câncer de pâncreas aparece devido a sucessivas acumulações de mutações genéticas. Estas alterações na genética do órgão, favorece ao aparecimento da doença. A origem da neoplasia no epitélio ductal, revestimento do canal dentro do pâncreas, envolve lesões pré-malignas que evoluem para carcinoma invasivo. Estas lesões iniciais chamadas de neoplasia pancreática intraepitelial, são caracterizadas histologicamente como precursoras da neoplasia maligna, o câncer de pâncreas. A progressão para neoplasia intraepitelial grau 1A e 1B e para displasia severa graus 2, 3 e finalmente carcinoma invasivo acontece paralelamente as sucessivas acumulações de mutações, incluindo ativação do oncogene K-RAS.
Outras lesões pré-malignas do pâncreas incluem a neoplasia intra pancreática mucinosa, chamada de IPMN e a neoplasia cística do pâncreas. A maioria dos pacientes com câncer de pâncreas tem um ou até quatro defeitos genéticos. A biologia tumoral da neoplasia faz com que se desenvolva uma formação densa de estroma, como se fosse uma extensa cicatriz que avança sobre o órgão. Uma formação desmoplásica reacional, com células de aspecto estreladas, com formação cíclica de estroma, e pode ser responsável pela má vascularização do tumor, a formação de novos vasos. Esta formação cíclica celular, é responsável também pela agressividade do tumor e pelas metástases a distância no câncer de pâncreas.
Crescimento Silencioso
Atualmente, acredita-se que o câncer de pâncreas desenvolve-se de uma forma progressiva e silenciosa, como observado no câncer de cólon. As alterações mais precoces são as expressões excessivas de genes chamados de K-ras e HER2/neu. Alterações no p16 são encontradas primariamente no PanIN-2 e PanIN-3. DPC4, BRCA2 e p53 são inativados durante os estágios tardios de progressão do câncer e são encontrados quase exclusivamente em lesões invasivas. Estes dados são importantes para se entender porque alguns pacientes respondem melhor ao tratamento quimioterápico que outros.O mecanismo de angiogênese, a formação dos novos vasos ainda é controverso.
Dados recentes apoiam a teoria que o câncer de pâncreas é angiogênese-dependente, sendo assim quanto mais sólido o tumor se apresente, menor será o efeito inibidor de angiogênese do quimioterápico. Alguns estudos em ratos, mostram que o uso de drogas inibidoras desta angiogênese tem baixa eficácia neste tipo de câncer, mostrando então resistência a este tipo de ação.
O foco dos estudos para o tratamento deste agressivo tumor são as terapias alvo – Target Therapy. A imunoterapia no tratamento câncer de pâncreas pode ser a mais promissora forma de se buscar a cura ou prolongar o tempo de vida. A droga Olaparibe é uma destas novas drogas, e tem até agora se mostrado promissora.
Hereditariedade do Câncer de Pâncreas
Observou-se ainda que o câncer pancreático tem sua incidência aumentada em famílias com câncer colorretal hereditário não-polipótico (HNPCC), câncer de mama familiar (associada a mutações do BRCA2), síndrome de Peutz-Jeghers, ataxia-telangiectasia, melanoma múltiplo atípico familiar (FAMMM); por isso se consideram as Síndromes de Câncer Pancreático Hereditário. As estratégias de tratamento existentes para essas neoplasias são limitadas. No entanto, com o desenvolvimento de técnicas mais avançadas de análise genômica têm aparecido várias mutações que podem ser direcionadas para o desenvolvimento de novos tratamentos contra o câncer de pâncreas. Uma segunda opinião médica em câncer pode também orientar sobre o assunto, inclusive sendo online. As novas estratégias de imunoterapia têm o potencial de melhorar significativamente o cenário de tratamento existente para os cânceres pancreáticos, baseados nas terapias alvo.
Patologia e tipos de câncer de pâncreas
Os tipos de câncer de pâncreas e patologia, ou tipos patológicos são diversificados. Contudo, mais de 80 a 85% dos cânceres primários de pâncreas são adenocarcinomas que originam do epitélio ductal, do revestimento do ducto pancreático. Neoplasia sólida, não endócrina, 60% na cabeça do pâncreas, 20 % corpo e cauda e 20% difuso.
Podem originar-se nos ductos principais, porém é mais comum que estes tumores ocorram a partir de ductos menores.
Classificação das neoplasias pancreáticas malignas:
Adenocarcinomas ductais 85%
Carcinoma de células em anel de sinete 4%
Carcinoma adenoescamoso
Anaplásico
Mucinoso não cístico (coloide) 2%
Carcinoma intraductal papilar mucinoso 2 a 3%
Invasivo
Não Invasivo
Cistadenocarcinoma mucinoso 1%
Carcinoma pseudopapilar <1%
Carcinoma de células acinares <1%
Pancreatoblastoma <1%
Cistadenocarcinoma <1%
Apresentação Clínica e Diagnóstico:
A apresentação clínica e diagnóstico do câncer de pâncreas são variados. Os sintomas clínicos do câncer de pâncreas dependem da localização do tumor na glândula, e do estadiamento inicial da doença.
A maioria dos tumores se desenvolvem na cabeça do pâncreas e causam icterícia obstrutiva, deixando o paciente com olhos amarelos e também pode se apresentar com pancreatite, uma inflamação no pâncreas.
De outra forma, os tumores do corpo e cauda tendem a passar despercebidos até que se tornem volumosas massas abdominais. Assim, geralmente os paciente com câncer de cauda do pâncreas têm sobrevida menor, pois a doença apresenta-se na maioria das vezes muito avançada, com metástases em fígado, peritônio ou em outros órgãos.
Sintomas vagos como dor abdominal, saciedade precoce, e alterações do hábito intestinal são sintomas usualmente comuns. Mais raramente um tumor pancreático pode causar obstrução duodenal ou sangramento gastrintestinal.
Muitas vezes os sintomas são também associados a astenia (fraqueza), prurido (coceira), diabetes ou até a dor em abdome superior ou dor irradiada para região lombar. Esta apresentação é comum quando o tumor está locorregionalmente avançado, com grande acometimento retroperitoneal, região perto da coluna
A anorexia( perda do apetite) com perda ponderal importante, pode estar presente mesmo nas lesões de menor tamanho.
A suspeita de câncer pancreático deve desencadear investigação. Sempre que houver um paciente acima dos 40 anos, tabagista, com icterícia obstrutiva (olhos amarelos), perda ponderal (perda de peso), dor abdominal alta ou lombar, dispepsia, diabetes mellitus súbit; crise de pancreatite idiopática ou esteatórreia (gordura nas fezes) inexplicável.
A obstrução do ducto pancreático é a causa da pancreatite aguda e também das alterações na glicemia sérica ( glicose sanguínea). Portanto, deve se considerar o diagnóstico diferencial com diabete mellitus e pancreatite aguda. Outras manifestações menos comuns incluem trombose venosa profunda e superficial, paniculite, alterações em função hepática, obstrução gástrica, aumento de circunferência abdominal e depressão. O exame físico pode revelar icterícia, linfadenopatia periférica, hepatomegalia e ascite( barriga d’água).
Exames Complementares e suas Alterações
As alterações em exames sanguíneos de rotina são geralmente inespecíficas, e podem incluir alterações em exames de função hepática, hiperglicemia e anemia. Em todos os pacientes com suspeita de câncer de pâncreas, deve-se dosar o Ca-19.9. Este marcador tumoral aumenta na presença da doença e também é utilizado para o seguimento, durante e após a quimioterapia. A avaliação nos pacientes suspeitos de portarem a neoplasia deve ter como foco o diagnóstico e estadiamento da doença, avaliação de ressecabilidade e do possível tratamento paliativo do câncer de pâncreas.
A tomografia computadorizada (TC) de abdome com contraste intravenoso é o exame de imagem de escolha para se iniciar a avaliação. A tomografia pode visualizar além do tumor primário a relação da neoplasia com a artéria mesentérica superior, tronco celíaco, veia mesentérica superior, veia porta e também com órgãos à distância. O estudo deste envolvimento local pelo tumor, pelos vasos sanguíneos ou estruturas vizinhas, é de suma importância para o planejamento do tratamento.
Geralmente a tomografia computadorizada de abdome com contraste é suficiente como exame inicial para confirmar a massa pancreática e fazer este planejamento de tratamento. Ainda em relação aos exames de imagem, o Pet-CT ou Pet-Scan fornece informações importantes sobre a presença ou ausência de metástases no câncer de pâncreas.Alguns pacientes necessitam de exames adicionais para avaliação diagnóstica. Este exame têm particular interesse na avaliação da resposta ao tratamento neoadjuvante, quimioterapia antes do procedimento cirúrgico.
O ultrassom endoscópico no diagnóstico do câncer de pâncreas é importante. Apesar do alto custo do equipamento é o exame de escolha quando há alta suspeita, mesmo se não há grandes alterações de imagem nos achados de TC de abdome ou massa evidente. O ultrassom endoscópico também é o método preferido para coleta de material para anatomopatológico, biópsia, visando o diagnóstico do câncer de pâncreas.
Todavia, a biópsia confirmatória pré-operatória não é essencialmente necessária nos pacientes que são sabidamente candidatos a cirurgia, mas é essencial para aqueles aqueles que necessitarão de quimioterapia e/ou radioterapia como parte do tratamento exclusivo ou antes da cirurgia. A ultrassonografia intraoperatória têm sido útil na identificação das lesões hepáticas metastáticas, bem como na determinação de planos de clivagem.
A ressonância magnética (RM) é mais sensível que a tomografia, com a desvantagem de custo e tempo de realização. A colangiorressonância faz diagnóstico diferencial com colangiocarcinoma quando houver dúvida diagnóstica. A Colangiografia Pancreática Retrógrada Endoscópica (CPRE) ajuda a caracterizar o ducto pancreático e anatomia do ducto biliar, e pode ser usada para escovado e citologia oncótica, bem como o lavado do ducto, com a coleta do material para análise. Este procedimento pode ser usado para fins de diagnóstico ou até para terapia, quando o canal do pâncreas e ou da via biliar estiver obstruído.
A CPRE é particularmente útil naqueles pacientes que necessitarão de prótese endoscópica para alívio de icterícia. Deve-se levar em conta que naqueles pacientes que são candidatos a duodenopancreatectomia, a cirurgia radical de Whipple, a prótese biliar pode aliviar os efeitos da icterícia e resultar em melhora clínica do paciente.
Manejo dos Pacientes
Nos pacientes que inicialmente apresentem doença irressecável e serão submetidos a neoadjuvância com níveis de bilirrubina acima de 15 mg /dl, vale a pena lançar mão da drenagem por prótese, visando preservar a função hepática, renal e imunológica, além de diminuir a morbi-mortalidade naqueles pacientes que sejam candidatos a duodenopancreatectomia futura. Nos pacientes com grandes tumores em corpo de pâncreas ou cauda, com elevados níveis de antígeno carbohidrato (CA 19.9), ascite, ou achados duvidosos na TC de abdome, a laparoscopia diagnóstica pode ser usada com acurácia para determinar doença metastática e envolvimento vascular.
Atualmente há inúmeros potenciais marcadores séricos para diagnóstico, estratificação e monitorização de terapia, mas o CA 19.9 e o único biomarcador que tem evidência clínica na monitorização da terapia e diagnóstico precoce de recidiva, ou volta da doença nos pacientes sabidamente portadores de câncer de pâncreas. Porém o CA 19.9 tem importantes limitações, não é um marcador somente e apenas específico para câncer pancreático. Pode estar também elevado em outras condições, como na colestase.
Paciente com tipo sanguíneo de Lewis A ou B ( aproximadamente 10 % dos pacientes com câncer de pâncreas) tem incapacidade de sintetizar CA 19.9, com baixos níveis do marcador mesmo na vigência de doença avançada. Os estudos com screening usando o CA 19.9 tem resultados desapontadores.
Ainda não há nenhum método universal para triagem e detecção precoce do câncer de pâncreas. Algumas instituições têm abordagem ativa sobretudo para avaliação de pacientes com alto risco, em famílias com histórico de câncer de pâncreas ou síndromes genéticas associadas que predispõem a doença.
A TC de abdome e o Ultra-som endoscópico são exames de escolha para esta avaliação e tem grande impacto na detecção principalmente nas lesões pancreáticas associadas com neoplasia intra pancreática mucinosa ou neoplasia intraepitelial, sendo detectados em aproximadamente 10% dos paciente com alto risco.
Estadiamento:
O estadiamento do câncer de pâncreas demonstra o estágio de evolução da doença. Esta classificação é internacional e padronizada, chamada de TNM. Sendo que a letra T significa o tamanho do tumor malígno e as estruturas vizinhas que o câncer de pâncreas pode acometer.
Já a letra N, significa o número de linfonodos, ou também chamados de línguas, acometidas pela doença. Quando há linfonodos acometidos, isto significa que a doença começou a se espalhar pelo corpo.
Por sua vez o M quer dizer metástases a distância. As metástases demonstram que o câncer se espalhou por todo o corpo.
Estádio 0
Tis N0 M0
Ressecável
Estádio I Potencialmente ressecável – a cirurgia deve ser tentada se possível
IA: T1N0M0
IA – tumor limitado ao pâncreas (menor que ) 2 cm em sua maior dimensão
IB: T2 N0 M0
IB – tumor limitado ao pâncreas ( maior que ) 2 cm na sua maior dimensão limitado ao pâncrea
Estádio II Potencialmente ressecável – a cirurgia deve ser tentada se possível
IIA: T3 N0 M0
IIA- tumor envolve além do pâncreas, mas não envolve tronco celiac ou a artéria mesentérica superior
IIB: T1-3 N1 M0
IIB-linfonodos loco-regionais envolvidos
Estádio III
T1-3 N2 M0 Ou T4qqNM0
Localmente avançado e irressecável Tumor envolve o tronco celíaco ou artéria mesentérica superior
Estádio IV
qqT qq N M1
Metastático e irressecável
Tratamento do Câncer de Pâncreas
No tratamento do câncer de pâncreas sempre devem ser avaliados todos os fatores envolvidos na doença e suas possíveis consequências. A neoplasia pancreática deve ser sempre considerada em um dos quatro cenários:
Doença Ressecável ( até 20% dos pacientes podem 5 anos ou mais de sobrevida )
Doença localmente avançada e irressecável ( < 1 % dos pacientes tem mais de 5 anos de sobrevida )
Doença metastática ( a mortalidade é alta)
Doença limítrofe – Borderline, que neste caso devem ser selecionados para neoadjuvância,com quimioterapia e/ou radioterapia associados e posteriormente ressecção cirúrgica ou tratamento clínico exclusivo, com radioterapia, quimioterapia e cuidados gerais, se a doença progredir e evoluir.
Segundo dados do Surveillance Epidemiology and End Results ( SEER ), do Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos, a sobrevida média dos pacientes podem ser divididas em grupos, de acordo com o estágio da doença:IA: 38 meses IB: 24 meses IIA: 18 meses IIB: 17 meses III: 14 meses
Um recente estudo coorte longitudinal, usando bases de dados do National Cancer Database Americano, e também exposto pela Associação Americana de Câncer relatou sobrevida em 10 anos em apenas 3,9% de pacientes. Alguns fatores contribuem para aumentar sobrevida a longo prazo nos pacientes com câncer de pâncreas: ausência de envolvimento linfonodal, uso de terapia adjuvante, estádio T precoce, menor de 50 anos, tumor bem diferenciado, com agressividade menor e margem livre. Margens livres significa que a doença foi totalmente ressecada.
Tratamentos do Câncer de Pâncreas.
O tratamento do câncer de pâncreas deve obedecer rígidos protocolos para ter uma taxa maior de sucesso. O fator isolado mais importante é que este tratamento seja feito em um centro especializado em oncologia, com equipe treinada e qualificada. O maior centro mundial de tratamento do câncer de pâncreas é o Johns Hopkins Hospital, nos Estados Unidos.
Cirurgia no Câncer de Pâncreas:
A cirurgia no câncer de pâncreas é indicada de acordo com o local anatômico do pâncreas que a o câncer acomete. Este tratamento está indicado para os pacientes que tenham condições clínicas de serem submetidos à cirurgia radical. Esta deve ser feita apenas em pacientes com tumores pequenos, e doença localizada.
Quando o tumor acomete a cabeça do pâncreas, a cirurgia é chamada de duodenopancreatectomia, também conhecida como procedimento de Whipple. Há muitas variações deste mesmo procedimento e também formas de serem feitas. Pode ser pela via convencional, ou seja, por corte no abdome ou também por videolaparoscopia ou robótica.
Já quando o câncer de Pâncreas se localiza na cauda do orgão, a cirurgia é diferente e consiste na ressecção do corpo e da cauda do orgão, com ou sem a retirada do baço.
Tratamento Neoadjuvante do Câncer de Pâncreas:
O tratamento neoadjuvante do câncer de pâncreas, é atualmente uma modalidade segura e bem indicada em alguns casos. Consiste em o paciente fazer a quimioterapia e/ou a radioterapia antes de ser submetido ao procedimento cirúrgico radical. Alguns pacientes tem ótima resposta ao tratamento medicamentoso e assim conseguem ser candidatos ao procedimento cirúrgico e com isso tem um ganho de sobrevida. Porém nem todos tem uma taxa de resposta adequada e infelizmente em alguns casos a doença progride, mesmo com o tratamento instituído
Tratamento Adjuvante do Câncer de Pâncreas:
O tratamento adjuvante do câncer de pâncreas, consiste em se fazer quimioterapia logo após o sucesso do procedimento cirúrgico. Quando a cirurgia é bem indicada e realizada de forma segura, a quimioterapia visa complementar o resultado cirúrgico. Alguns esquemas novos de quimioterapia estão conseguindo uma melhora na sobrevida, porém há a necessidade ainda de novas drogas e esquemas de tratamento. A imunoterapia tem se mostrado um campo em ascensão e com resultados encorajadores no tratamento de muitos tipos de câncer.
Radioterapia no Câncer de Pâncreas:
O tratamento com radioterapia no câncer de pâncreas, tem muitas indicações. Em alguns casos é indicado naqueles pacientes que não são submetidos inicialmente à cirurgia, e fazem o tratamento neoadjuvante, como já foi visto.
A radioterapia no câncer de pâncreas também deve ser usada como tratamento adjuvante, complementar ao procedimento cirúrgico. Este tratamento local pode também ser muito indicado quando não houve a ressecção total da lesão.
O alívio da dor também é uma das indicações da radioterapia. Naqueles pacientes com doença extensa e que estão em cuidados paliativos, a radioterapia consegue melhorar bastante a dor e consequentemente melhorar a qualidade de vida nestes pacientes.
Sem dúvida alguma o câncer de pâncreas é via de regra uma doença agressiva, debilitante e altamente legal. O tratamento deve ser rápido, preciso e feito por equipe especializada e com experiência. Sempre é válido uma segunda opinião médica em oncologia. Pois todos as armas devem ser usadas na recuperação destes paciente, em busca de conforto, segurança e esperança de cura.
